Epigenetik

GENETİK  ANLAYIŞIMIZDA KÖKLÜ DEĞİŞİM  EPİGENETİK DEVRİM

Epigenetik   ‘epi’ si Yunancadan gelmiştir. επί- (epi-) öneki; “üstünde”, “üzerinde”, “ötesinde”, “öncesinde” anlamlarını taşır. Biyolojideki anlamı ise DNA dizisindeki (Gen) değişimlerden kaynaklanmayan, kalıtsalda olabilen ve gen ifadesindeki değişimleri (varyasyon) inceleyen bilim dalıdır. 

Darwin ve Mendel biyolojide 19.yüzyıla damgalarını vurmuş  bu çağ evrim ve genetik çağı olarak adlandırılmıştır. Watson ve Crick ise 20.yüzyıla DNA’yı kazandırmış Genetik ve Evrimdeki  değişimler öğrenilmeye çalışılmıştır. 21.Yüzyıl ise Epigenetiğin çağı olarak adlandırılmaya başlanmıştır. Genlerin üzerimizdeki etkisi olmakla birlikte çevreden gelen etkileşimlerin (ısı , ışık ,kimyasal maddeler) ve DNA dışı sitoplazma kalıtımının da etkisinin büyük olduğu yeni anlaşılmaya başlanmıştır.

DNA’yı bir senaryoya benzetebiliriz. Tiyatroda eğer senaryo kötüyse en iyi bir yönetmen bile bu senaryodan iyi bir oyun ortaya koyamaz. Normal bir senaryonun ise değişik yönetmenlerin elinde farklı sunumları olabilir. Kimi yönetmen iyi bir oyun performansı sergilerken aynı senaryo başka bir yönetmenin elinde kötü bir şekilde ortaya konabilir.  Görünüşümüzün , sadece genlerden(Senaryo) kaynaklandığı ve bir  arabanın mühendislik planı gibi her şeyin planda bulunduğu anlayışı artık günümüzde yıkılmıştır. Bizler genlerimizden olduğu kadar genlerimizin ifadesinin ürünüyüz. Bu görüş artık günümüzde bilimsel kanıtlarla desteklenmeye başlanmıştır.

Vücudumuzdaki proteinler genler tarafından kodlanmaktadır. Gen = Protein  ifadesi basit bir yaklaşımdır. Çünkü 20 ile 24 bin protein kodlayan gene sahibiz , 2000’lerden önce  yaklaşık 100 bin protein kodlayan gene sahip olmamız gerektiği düşünülüyordu. İnsan genom projesi ile anlaşıldı ki genomumuzun çok az bir kısmı protein kodlamaktadır. Bir hücrede sahip olduğumuz yaklaşık 6 milyar nükleotit (Adenin , Guanin ,Sitozin ve Timinin toplamı) 120 milyon  protein kodlama imkanı varken sadece yaklaşık 20 bin  protein kodlamaktadır. Bu tüm  genomumuzun yüzde 2’sine karşılık gelmektedir. O halde genomumuzun büyük bir kısmının görevi nedir? Son 10 yılda bu gizem çözülmeye başlanmıştır. Artık moleküler biyolojiye inmenin zamanı geldi.

Epigenetik mekanizmalar

                  Vücudumuzda yaklaşık 200 çeşit hücre olduğu varsayılır. Trilyonlarca hücre bulunmasına rağmen çeşitlilik sadece 200 dür. İşin ilginç tarafı bütün bu hücreler embriyonik kök hücrelerden gelişir. Mitoz bölünme ile hücre sayımız artarak görevlerine göre hücre tipleri meydana gelir. Hücreler farklılaşmaya başlar ama DNA dizi sıralamasında bir değişiklik oluşmaz  , yani trilyonlarca hücremizin genetik şifresi aynı olmakla birlikte görevleri , yapıları ve ürettikleri proteinler birbirinden farklıdır. Deri , kan ,kemik ve sinir hücrelerimiz aynı DNA dizisine sahiptir. Peki görevleri ve şekilleri nasıl birbirinden farklı olmaktadır. Bunun cevabı genlerde yatmaktadır . Örneğin siniri hücresinde aktif olan ve susturulan genlerle deri hücresinde aktif ve susturulan genler birbirinden farklıdır.

Üç ana epigenetik mekanizma bulunmaktadır. 1)Metil gruplarının ilavesi veya uzaklaştırılması ile DNA’nın geri dönüşümlü modifikasyonu (2)histon proteinlerine kimyasal grupların eklenmesi veya uzaklaştırılmasıyla kromatinin yeniden modellenmesi ve (3) kodlamayan RNA’lar ile gen ifadesinin düzenlenmesi.

1)DNA metilasyonu : Metilasyon bir metil gurubunun başka bir kimyasala yani DNA’ya takılmasıdır.Metil grup DNA’nın üzerine takılınca  genetik dizilim ani şifre değişmiyor sadece genin ifadesi değişip susturuluyor gen aktivitesi durdurulmuş oluyor. Sinir hücreleri bir insanın yaşamı boyunca korunur DNA metilasyonu sayesinde bu sinir hücresindeki DNA’nın bazı genleri ömür boyu susturulmuştur.Randy jirtle ile Robert Waterland 2003’te aguti fare deneyleri ile epigenetik mekanizmalara metilasyon örneğini kazandırmışlardır.  Kanser , diyabet  gibi hastalıklara yatkın aguti genini taşıyan , şişman ve sarı aguti farelerinin yavruları da çoğunlukla kendileri gibi şişman , sarı , hastalıklara yatkın ve kısa ömürlüdür. Jirtle ile Waterland’in adeta aguti geninin etkilerini silen müdahaleleri sonucunda aguti fareleri, hastalı eğilimi göstermeyen, daha uzun ömürlü, daha zayıf ve kahverengi yavrular doğurmuşlardır. Müdahaleleri ise annenin diyetini değiştirmekten ibarettir. Bir anne fare test grubu gebeliksüresince, aguti genini kapatabilen metil gruplarınca zengin bir diyetle beslenmiştir. Anne fareler aguti genini yavrularına aktarsalar da metilce zengin diyet aguti geninin zararlı etkilerini azaltmıştır. Annenin beslenme şeklindeki değişiklik nedeniyle yavrunun genetik kodu aguti genini kapatan bir sinyalle etiketlenmiş, kapatılan bu gen kalıtım yoluyla nesilden nesle aktarılmış, böylece talihsiz genetik miras alt edilmiştir. Deney, genom üzerinde tek bir çevresel etkenin gücünü gösteren küçükbir örnektir. Beslenme yani çevre etkisinin aguti geninin ifadesini değiştirmiş olması, epigenomun çevreden gelen işaretlere hassasiyetinin ve çevresel bir değişimin nasıl kalıtsal hale getirilebildiğinin göstergesidir.

2)Histon modifikasyonu: Bir insan DNA’sı, ortalamada 2 metre uzunluğundadır. Bir hücremiz ise ortalama 0.000001 metredir. Bu oranlara göre DNA’mızın 100.000 kat kısaltılması gerekmektedir. Aslında farklı boyutlardaki cisimlerin bu şekilde kıyaslanması doğru değil; çünkü sonuçta “sığdırma” işi sadece uzunluk ile yapılmıyor, kıyaslanan iki cismin hacminin tümünü kıyaslamak gerekiyor ve DNA’nın hacmi, hücrenin hacmine nazaran yok denecek kadar küçüktür. Ama upuzun bir iplik olan DNA’yı düzgün bir şekilde depolamak için hücrelerimizde oldukça ilginç bir paketleme yöntemi kullanıldığı da gerçektir. Bu durum histon protenleriyle gerçekleştirilir. Histon modifikasyonları  gen ifadesine tesir eden epigenetik mekanizmalar içinde önemli bir yere sahiptir. Epigenetik değişikliğin bu şekli, histonlar olarak bilinen proteinleri değiştirerek genlere erişimi fiziksel olarak engellemekte, paketlemedeki bu değişiklikler de hangi genlerin ifade edileceğini veya sessiz kalacağını belirlemektedir. Histon işaretleriyle bağlantılı bilgi, yavru hücreler tarafından miras alınmaktadır, fakat önemli ipuçlarına rağmen histon işaretlerinin kopyalanması ile ilgili elde hâlâ yeterli bilgi bulunmamaktadır. DNA metillenmesi, histon modifikasyonundan çok daha kararlıdır, fakat geri dönüşsüz de değildir. Canlı formlar için son derece önemli olan biyolojik saat ve ritm olguları doğrudan çevre ve dış dünyayı gerektirdiği için genetiğe göre epigenetik çerçeve tarafından çok daha kolay açıklanabilmektedir. Sirkadiyen ritim her gün (24 saatte) tekrar eden ritimdir. Canlının içinde, çevrede ne olup bittiğinden bağımsız bir biyolojik saat işlemektedir. Ritmi sürdürmek homeostasiyi korumak açısından önemlidir. Ritmin bu kadar hayatî olmasının sebebi genlerin %10’undan fazlasının döngüsel olarak ifade edilmesi, 24 saatlik periyot boyunca sadece belirli saatlerde transkripsiyona uğramasıdır. Biyolojik saat DNA’nın ifade edilişine bağlıdır. Fareler üzerinde yapılan deneyler, memelilerin sirkadiyen ritimlerinin 24 saati ölçüp ayıran zamansal bir şablonda, çeşitli genleri açma ve kapama yoluyla sürdürüldüğünü iddia etmiştir. Dahası memeliler süreksiz ışık çarpmalarına maruz kaldığında, saatle ilişkili genlerin ifadesinden sorumlu histonların asetillenmesi, epigenetik mekanizmaların sirkadyen saatleri düzenlemeye yardımcı olduğunu göstermektedir. Son on yıldır sirkadiyen ritimlerle ilgili moleküler ‘geri bildirim döngüleri’ni aydınlatmaya çok sayıda araştırmacı iştirak etmektedir.1944-1945 yılları arasında süren korkunç Hollanda kıtlığı, beslenmenin epigenom üzerindeki etkileriyle ilgili çalışmalar yapabilmeye olanak sundu. Kıtlık dönemi kışında hamile olan annelerden doğan kişiler, insanda büyüme ve metabolizmayı düzenleyen IGF2 adlı gende değişikliklere sahipti ve bilim insanları bu değişikliklerin etkisinin 60 yıldan fazla sürdüğünü buldu.

3)Kodlamayan RNA: Epigenetik paradigmayı şekillendiren gelişmelerden biri de RNA’nın birbirinden önemli rollerinin keşfidir. Son yıllardaki ilgi çekici araştırmalarla daha önce bilinen protein ‘kodlayan’ RNA’ların yanında, protein ‘kodlamayan’ ve ‘düzenleyici’ işlevde çok sayıda farklı RNA molekülünün mevcudiyetine rastlanmıştır. RNA temsilinde kodlayan, kodlamayan ve düzenleyici birçok farklı RNA sahne almaktadır. Örnek olarak MikroRNA’lar ve küçük müdahaleci RNA’lar, DNA

metillenmesi ve histon modifikasyonları gibi epigenetik mekanizmaları idare etmekte, dolayısıyla gen ifadesinin düzenlenmesinde de görev almaktadır. 1990’dan beri bilinen mikroRNA’ların düzenleyici işlevleri 2000’lerde anlaşılmıştır. MikroRNA’lar genellikle gen susturulmasını tetiklemekte ve karmaşık, düzenleyici ağa form vermektedir. Küçük müdahaleci RNA’lar ise hedeflenen gen ürünlerinin susturulmasında veya yok edilmesinde görevlidir.

                  Ayrıca “Yer değiştirebilen elemanlar”ın keşfi genlere bakışı daha da karmaşık hale getirmiştir. “Transpozon” ya da “sıçrayan genler”de denen bu hareketli elemanlar, DNA üzerinde bir yerden başka bir yere zıplamak suretiyle kendilerini genomun yeni yerlerine kopyalayarak genomda dolaşan ve gen ifadesini epigenetik olarak düzenleyen DNA dizileridir. İnsan genomunun yaklaşık %50’si bu hareket edebilen elemanlardan müteşekkildir. Transpozon bir kez bir genin içine girince birçok şekilde etki edebilir; arasına girilen geni kapatabilir, komşu bir genin ifadelenmesini artırabilir, kodlayan ve düzenleyici bölgelerde mutasyonlara sebep olabilir. Transpozonların bir hücreye yeni genetik bilgi taşıdığı da –farklı bakteri türleri arasında gezinip birçok antibiyotiğe dayanıklılık genini taşıdığı–, farklı türler arasında alışveriş sağladığı da yeni tahminler arasındadır. Genom içinde ve genomlar arasında transpozonların zıplayıp durmasından civardaki kromozomlar da bazen kendi kendilerine yapılarını değiştirebilir. Transpozonların genomun düzenleyici bölgelerinde dolaşarak neden oldukları değişimler, genlerin sinyallere tepki verip vermeyeceklerini, vereceklerse de ne zaman ve nerede vereceklerini belirlemektedir. Bu değişimler gelişim üzerinde de derinlemesine etkilidir. 

McClintock 1983’te kendisine Nobel ödülü getiren, mısır bitkisiyle yaptığı deneylerde sıçrayan genlerin baskı koşullarında yeni bölgelere atlayarak faaliyete geçtiğini ve gen ifadelerini değiştirdiğini (bozduğunu) iddia etmiştir. McClintock’un iddiasına göre mısır bitkisi fizyolojik baskıya genomlarını tekrar şekillendirerek adaptif bir tepki vermiştir. Bu ise önemli bir varyasyon kaynağı olarak nitelenmektedir. Bir anlamda sıçrayan genler sayesinde koşulların değişmesiyle oluşan epigenetik değişimler, genetik değişimleri tetiklemektedir. Emma Whitelaw’un 2001’de250 aguti fareleriyle çalışarak daha önce bitki ve mayalarda tespit edilen epigenetik işaretlerin memelilerde de nesilden nesle aktarılabileceğini göstermesi, bilgi iletimi ile ilgili yerleşik düşünceyi değiştirmeyi önermiştir. Whitelaw kürk rengi genini düzenleyen bölgede pigmentin normal oluşumunu engelleyen transpozon DNA içeren bir soyu incelemiştir. 

Transpozon sayesinde fareler sarı, kahverengi ya da benekli kürkler taşımaktadır. Fakat asıl önemlisi annelerin genelde kendi kürk renklerinde yavrular doğurmasıdır; yani sarı annelerin sarı, kahverengi annelerin kahverengi, benekli annelerin benekli kürklere sahip yavruları olmuştur. Farelerin genetik yapısı, yani DNA dizileri aynı olduğuna göre bu renk farklılıklarının kalıtımından sorumlu etkenin –birçok seçenek elendikten sonra– transpozondaki DNA parçasının metillenme şablonu olduğu anlaşılmıştır. Metillenme şablonu bir sonraki nesle yumurta aracılığıyla aktarılmaktadır. Başka bir ifadeyle kürk renginde kalıtsal farklılıklar görülmesinin sebebi, epigenetik hafızanın korunmasıdır.

Epigenetiğin günümüzdeki yansımaları

Çevremizi saran dış dünya, yediklerimiz, zehirli bileşenler, kanserojenler ve günden güne artan daha pek çok dış etkenin hücresel düzeyde büyük etkileri var. Sigara içme alışkanlığı, alkol tüketimi, fiziksel aktivite, obezite, psikolojik veya fiziksel stres, travma, bulaşıcı hastalıklar, çevre kirliliği, gece vardiyası ve sayısız diğer çevresel faktörler epigenomlarımızı değiştirebilir. Babaların belirli çevresel etkenlere maruz kalma oranı ile çocuklarında gözlenen bazı hastalıkların ortaya çıkma olasılığı oldukça ilişkilidir. Bunlara birkaç yaygın gözlenen örnek vermek gerekirse; obezite, şizofreni ve otizm sayılabilir. Çalışmaların çoğu babanın besin alışkanlıklarına odaklanır. Örneğin farelerde yapılan araştırmalara göre babaların alkol alma alışkanlıkları ile oğullarının alkole olan hassasiyeti ve tercih etme olasılığı epigenetik bağlantılarla ilişkili veya babanın yeme alışkanlıkları hamilelikte ortaya çıkabilecek negatif sorunlarla ilişkilidir.

Bulgular insanlarda vücut yağ yüzdesinin sperm içerisindeki kalıtsal bilgileri epigenetik üzerinden etkilediğini ortaya koyuyor. Araştırmacılar zayıf ve obez erkeklerin sperm hücrelerinin farklı epigenetik işaretlere sahip olduğunu keşfetti. Gen ifadelerinin en çarpıcı değişimi, iştah kontrolü ile ilişkili bölgelerde meydana geliyor. Obez babaların çocukları daha iştahlı ve doyma duygusu zayıf olarak dünyaya gelebiliyor. Bu bulgular, obez babaların çocuklarının neden obeziteye yatkın oldukları konusunda potansiyel yeni bir biyolojik açıklama sunmaktadır. İnsanlarda en çok gözlenen anomali obez babaların, obez olmasa bile kan şekeri ve diyabet sorunu olan çocuklara sahip olması. Bu anlamda yapılan soy ağacı çalışmaları sadece babalar değil, dedenin besinsel ortamının bile etkili olduğu konusunda ortaya büyük kanıtlar koymaktadır. Yalnızca besin ortamı değil, babaların sigara içme alışkanlığı da çocuklarda obeziteyi tetikleyen bir etken. 

Öte yandan yine farelerden gelen sonuçlara göre, babaların çiftleşme öncesinde kalori alımını kısıtlamak, yavruların metabolik işlevlerinde değişikliğe yol açabilir. Yani ekstrem beslenme alışkanlıkları her iki yönde de epigenom üzerinde etkili olabiliyor, azı da çoğu da zarar! Almanya’da bulunan Max Planck Epigenetik Enstitüsü bu kez DNA metilasyonu gözlenmeyen sineklerle yapılan çalışmalarda, yavrularda obezite riskinin başka ama henüz bilinmeyen epigenetik mekanizmalarla, babanın besin ortamından kaynaklı olduğunu gösterdi.Bir başka deyişe, yaşam tarzımız, beslenmemiz genlerimizin işleyişini etkileyerek kanser riskimizi belirler. Bu durum 2005’te düşük riskli erken evre prostat kanserine yakalanan bir grup hastada, tedaviye başlamak yerine, beslenme ve yaşam tarzında değişikliklere gitme yaklaşımını benimseyerek yapılan araştırmayla gösterilmiştir. Araştırma sonuçlarına göre beslenme ve yaşam tarzı değişiklikleriyle koruyucu genlerin aktif hale geleceği ve kanser genlerinin devre dışı bırakılabileceği görülmüştür.

19.Yüzyılın en başlarında Jean-Baptiste Lamarck en ünlü çalışmasını yayınlamıştı. Onun varsayımına göre daha sonradan edinilen karakter özellikleri bir nesilden diğerine aktarılabiliyordu ve bu da canlılarda ki  değişimi sürdürüyordu. Örnek olarak kısa boyunlu zürafa benzeri bir hayvan sürekli daha yükseğe uzanarak boynunu uzatır ve bu özelliği bir sonraki nesle aktarılırdı. Bu teori genel olarak ciddiye alınmadı ve çoğu durumda da gayet yanlıştı. Ancak Hollanda kıtlığı grubu ve sarı fareler şaşırtıcı bir şekilde gösterdi ki kabul edilen teorilerle ters düşen Lamarck’ın aktarım modeli bazen doğru olabiliyor.

Kaynaklar.

1.İstanbul Bilgi Üniversitesi Epigenetik Devrim Nessa Carey.

2.Gen ötesi insan sonrası Esra Kartal Sosyal Ketebe yayınları

3.Çağrı Mert Bakırcı  Evrim ağacı.

4.Genetik Kavramlar. Palme Yayınları